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Kurzbericht vom Workshop:
Etwa 1/3 der Krebserkrankungen bei Kindern unter 15 Jahren
entfallen auf Leukämien. Die Inzidenzraten sind leicht ansteigend. Diese
heterogene, multifaktorielle Erkrankung des blutbildenden Systems stellt den
größten Anteil unter allen Krebserkrankungen im jungen Lebensalter. Innerhalb
dieser Gruppe machtdie akute lymphatische Leukämie (ALL) den größten Anteil aus.
Es mehren sich Hinweise, dass der erste Schaden an den
blutbildenden Stammzellen bereits pränatal gesetzt wird und ein oder mehrere
weitere postnatale Schäden die Vorläuferzellen (sogenannte präleukämische
Clone) zu Leukämiezellen transformieren. Neben der Suche nach den
zugrundeliegenden Schadensmechanismen auf molekularer Ebene wurde in der
Vergangenheit auch die Therapie stetig weiterentwickelt, so dass heute mit
Hilfe eines individuell optimal angepassten Behandlungsplans die
Überlebensraten bei kindlicher ALL über 80% liegen.
Obwohl zahlreiche, v.a. epidemiologische Studien vorliegen
sind die genauen Ursachen der meisten Leukämien nach wie vor unbekannt. Der von
ICNIRP, WHO und BfS organisierte internationale Workshop hatte zum Ziel,
Experten aus verschiedenen Fachgebieten zusammenzuführen, um den Kenntnisstand
zu genetischen sowie zu verschiedenen umweltbedingten Risikofaktoren
zusammenzufassen. Es wurde deutlich, dass zahlreiche Faktoren des
Leukämiepuzzle noch unvollständig vorliegt und sich kein einfacher Weg abzeichnet,
das Gesamtgeschehen in absehbarer Zeit aufzuklären.
Genetische Risikofaktoren:
Zwillingsstudien und der Umstand,
dass die meisten ALL bereits im Alter von 2 bis 5 Jahren auftreten, legten die
Vermutung nahe, dass bei den Erkrankten genetische Prädispositionen gegenüber
Schädigungen aus der Umwelt vorliegen. Als Beispiel ist die
Chromosomentranslokation TEL-AML1 (t12;21) zu nennen, die häufig bei
ALL-Patienten zu finden ist, aber auch bei etwa 1% aller Kinder, die nicht an
Leukämie erkranken.
Die derzeit laufenden Studien suchen v.a. nach genetischen
Veränderungen in Stoffwechselwegen, die beim Schutz vor verschiedenen externen
Einflüssen beteiligt sind. Hierzu gehören der Folsäuremetabolismus, das
Immunsystem, der Schadstofftransport und -abbau, aber auch das
DNA-Reparatursystem und oxidativer Stress. Die Suche nach genetischen
Prädispositionen ist jedoch wesentlich erschwert durch die Tatsache, dass mit
einer Reihe von schwachen genetischen Effekten zu rechnen ist und somit eine
große Datenmenge erforderlich ist, um belastbare Antworten zu finden.
Umweltbedingte Risikofaktoren:
(i) Im Zusammenhang mit ionisierender Strahlung wurden
sowohl einmalige, relativ hohe Expositionen, als auch chronische Expositionen
bei schwachen Dosen diskutiert. Hierzu gehörten u.a.:
- Röntgenuntersuchungen während der Schwangerschaft, d.h.
pränatale Expositionen der Mutter gegenüber diagnostischen Röntgenstrahlen. Die
Oxford Childhood Cancer Studie zeigte einen deutlichen Risikozusammenhang,
während die Ergebnisse zu postnatalen Röntgenexpositionen nicht eindeutig ausfielen.
- Erkenntnisse aus Studien an Atombombenüberlebenden
- Nähe zu Kernkraftwerken, aktuelle deutsche Studie
(KiKK-Studie) im Vergleich zu britischen und anderen europäischen Studien. Die
Ergebnisse der KiKK-Studie haben in UK zu einer Reanalyse der national
erhobenen Daten geführt, die jedoch die Ergebnisse um deutsche Kernkraftwerke
nicht weiter unterstützen. Eine Erklärung für die Unterschiede war nicht
offensichtlich. Lediglich bezogen auf die Standorte fiel auf, dass im Gegensatz
zu Deutschland die Kernkraftwerke in UK fast alle ausnahmslos in Meeresnähe
liegen.
- Häusliche Radonexposition. Bisherige Studien zeigten
inkonsistente Ergebnisse, wobei viele der Studien wenig belastbar waren, da die
Radonexposition nicht individuell gemessen wurde. In einer aktuellen Studie aus
Dänemark, in der ein Modell zur häuslichen Gesamtexposition (Expositionshöhe x
Zeit) entwickelt und validiert wurde, zeigte sich ein Zusammenhang von
kindlicher Leukämie und häuslicher Radonexposition.
(ii) Epidemiologische Studien zu nichtionisierender
Strahlung im Niederfrequenzbereich (50/60 Hz) zeigten konsistent ein erhöhtes
Leukämierisiko bei Magnetfeldexposition > 0.3-0.4 µT. Hierfür gibt es keine
biologische Erklärung und auch keine Unterstützung durch tierexperimentelle
Studien. Neue aussagekräftige epidemiologische Studien zu hochfrequenten
elektromagnetischen Feldern wie sie z.B. rund um leistungsstarke Radio- und
Fernsehsender auftreten, lieferten keine Hinweise auf einen
Ursache-Wirkungs-Zusammenhang.
(iii) Pestizide und andere Chemikalien werden seit
Jahrzehnten als Risikofaktoren untersucht, aber auch hier sind die beobachteten
Risikoerhöhungen relativ klein (OR < 2). Erschwerend kommt hinzu, dass nur
in Ausnahmefällen die tatsächlichen Expositionen erfasst wurden. Neuere
Validierungsstudien ergaben, dass die Expositionen basierend auf
Selbsteinschätzung z.T. erheblich überschätzt wurden. Es ist daher mit
Missklassifizierungen („falsch positiv“) zu rechnen. Bis dato haben sich
lediglich Lösungsmittel als Risikofaktoren bestätigt.
(iv) Relativ konsistent sind die Daten zu einer
Risikoerhöhung bei erhöhtem Geburtsgewicht. Zugrunde liegt die Hypothese, dass
ein Überschuss an Wachstumsfaktoren zu verstärkten Proliferationsprozessen im
blutbildenden System führt. In diesem Zusammenhang wird auch die Rolle von
Folsäure, Diät und Alter der Mutter überprüft. Eindeutige Ergebnisse liegen bisher
nicht vor. Auch der Einfluss des Sozialstatus wurde in einigen Studien
untersucht. Die Ergebnisse sind inkonsistent.
(v) Die vorliegende komplexe Datenlage unterstützt die
Hypothese, dass der 2. (oder letzte, postnatale) Schaden, der zur Ausprägung
der Leukämie führt, mit einer Dysregulation des Immunsystems zusammenhängt. Der
in Industrieländern ausgeprägte Erkrankungspeak unter den 2- bis 5-Jährigen
geht auf die common-ALL (aberrante B-Lymphozyten-Vorläuferzellen) zurück. Als
Risikofaktor wird eine ungenügende oder verspätete Aktivierung der kindlichen
Immunabwehr (durch Isolation, zu wenig Sozialkontakte, „Überhygiene“) vermutet.
Eine aktuelle Metaanalyse zu „day care - Studien“ hat diese
Hypothese weiter unterstützt, da ein konsistent und z.T. erheblich verringertes
Risiko für Kinder vorlag, die an einer der verschiedenen Tagesbetreuungseinrichtungen
teilnahmen. Der Aufenthalt in Tagesbetreuungseinrichtungen wird hier als Marker
für (erste) breitere Sozialkontakte und die damit verbundene Aktivierung des
Immunsystems herangezogen.
Fazit und Ausblick:
Kindliche Leukämien sind multifaktorielle Erkrankungen und
keiner der genannten umweltbedingten Risikofaktoren scheint einen größeren
Beitrag zum Gesamtgeschehen zu leisten. Die beobachteten Risikoerhöhungen für
die einzelnen untersuchten Faktoren sind in der Regel schwach, meist unter 2.
In allen Bereichen wurden vergleichbare Probleme angesprochen: Notwendig – und
im nachhinein schwer realisierbar - ist eine bessere Expositionserfassung, um
Missklassifikation zu vermeiden. Störvariable scheinen keinen wesentlichen
Einfluss auf die Ergebnisse zu haben. Damit wurde aber auch klar, dass es
notwendig ist, neue Wege zu beschreiten, da es einfache Erklärungen für die
Entstehung kindlicher Leukämien nicht gibt.
Genetische Studien zur Bedeutung einzelner Gene bei der
Leukämiemanifestation müssen im funktionellen Design und bzgl. der
ststistischen Power hinreichen groß angelegt sein, um die erwarteten kleinen
Effektgrößen zu erfassen. Die vorhersehbaren Herausforderungen können von
Einzelstudien nur schwer bewältigen werden. Die Notwendigkeit eines großen
Stichprobenumfangs und einer Zusammenführung von genetischen, umweltbedingten
und individuellen Lebensstilfaktoren haben zur Gründung des „Internationalen
Consortiums für Kindliche Leukämien“ geführt. Auf dem Workshop wurde von mehreren
Seiten festgehalten, dass gemeinsames Vorgehen notwendig ist, um das Wissen zu
den genetischen Grundlagen der Krebserkrankungen des blutbildenden Systems, die
Rolle des Immunsystems sowie die Interaktionen zwischen Genen und
Umweltfaktoren zu verbessern.
Zusammenfassungen der einzelnen Vorträge können auf der
ICNIRP homepage (www.icnirp.org)
eingesehen werden. Die Manuskripte der Redner wurden in einem Sonderband der
Fachzeitschrift "Radiation Protection Dosimetry" veröffentlicht (Volume
132, No. 2, 2008).
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